AI设计蛋白衣壳突破基因药物载荷上限，Nature同期发表两篇论文

B910化工消息：5月20日消息，来自美国蛋白质设计研究所（Institute for Protein Design）、纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Medical Center）和韩国浦项科技大学（POSTECH）的研究团队在Nature同期发表两篇论文，报道了一种利用AI设计的蛋白衣壳系统，能够突破现有病毒载体对基因药物载荷的大小限制。论文DOI分别为10.1038/s41586-026-10554-z和10.1038/s41586-026-10464-0。

目前，基于CRISPR/Cas9等技术的基因药物通常依赖改造后的腺相关病毒（AAV）作为递送载体。然而，AAV衣壳的内部空间有限，只能装载约4.7千碱基（kb）的遗传物质，这严重制约了大型基因编辑工具的递送效率。

研究团队设计了一种全新的蛋白衣壳组装策略。该系统基于六角晶格结构，通过在晶格中嵌入五角形"缺陷"来引入曲率——类似于足球和富勒烯分子的几何原理。五角形缺陷促使平面晶格弯曲并闭合为球形。通过调节曲率参数，设计者可以编程控制笼状结构的直径，使其从数十纳米到数百纳米不等，远超AAV的内部容积。

研究团队开发了两种类型的蛋白笼：单组分系统由同一种蛋白自组装而成；双组分系统则由同源三聚体（homotrimer）和连接肽（linker）组装而成。其中双组分系统的开发更为成熟，已在论文中得到更详细的表征。

NYU Langone的共同第一作者Shunzhi Wang表示，这项工作拓展了设计蛋白结构的几何可能性。他指出，这种设计"开辟了一个新范式，你可以设计出不必严格遵循二十面体对称性的结构"，这意味着蛋白质工程设计不再受限于自然病毒衣壳的对称性约束。

从技术路线对比看，当前基因药物递送主要有三条路径：一是传统的AAV病毒载体（载荷受限但生物相容性好），二是脂质纳米颗粒（LNP，载荷灵活但靶向性不足），三是工程化蛋白衣壳（本项工作，载荷大且可编程）。蛋白衣壳路线如果能解决体内稳定性和免疫原性问题，有望兼具AAV的生物相容性和LNP的载荷灵活性。

值得关注的是，蛋白质设计研究所由David Baker领导，该团队此前因AlphaFold相关工作和蛋白质设计领域的突破性贡献多次登上Nature和Science。此次将AI蛋白质设计能力与基因药物递送工程相结合，标志着计算蛋白质设计正从基础研究向产业应用加速转化。 （来源：C&EN）