Nature论文揭示LDLR降解新通路，CTSA小分子抑制剂或成降胆固醇新策略

B910化工消息：6月25日消息，GEN报道称，UC San Diego医学院Alan Saltiel团队等研究者在Nature发表胆固醇代谢研究，提出一条不同于PCSK9调控的LDL受体降解通路。论文题为“Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover”，Nature页面显示发表于2026年6月24日，作者包括Xue Feng、Shuo Zhang、Adam R. Renslo、Amit R. Majithia和Alan R. Saltiel等。

该研究关注肝细胞表面的LDL receptor，即LDLR。LDLR负责从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇，是他汀、PCSK9抗体和siRNA等降脂治疗之外仍被持续研究的关键节点。研究在小鼠和人类细胞中发现，高胆固醇饮食会增加RAS活性并激活Ral GTPase，Ral随后通过RalBP1-REPS1内吞复合体推动LDLR内吞和溶酶体转运，使LDLR被溶酶体蛋白酶cathepsin A，即CTSA，降解。Nature摘要还指出，该通路中的遗传变异与人类胆固醇水平改变显著相关。

药物开发看点在于CTSA。GEN报道称，研究团队使用选择性CTSA小分子抑制剂SAR164653后，能够稳定LDL受体并显著降低小鼠循环LDL胆固醇；Nature摘要也确认，药理性抑制CTSA活性可提高肝脏LDLR功能并改善胆固醇清除。公开报道未给出具体降幅百分比，因此不能把这一结果直接等同于临床疗效。但与从头筛选靶点不同，GEN称该CTSA抑制剂早期曾为另一适应症进入药物开发并已有人体安全性基础，这可能缩短进入II期高胆固醇试验的前期工作。

对制药化学和心血管代谢药物竞争格局而言，这一路径的意义在于提供了与现有降脂药互补的细胞内转运靶点。PCSK9药物主要通过阻止LDLR被PCSK9介导的降解来提高受体回收，而Ral-CTSA轴涉及营养信号、内吞运输和溶酶体蛋白水解。若后续研究能够证明CTSA抑制在人体中有足够安全窗口，并可与他汀、PCSK9或ANGPTL3相关疗法联用，它可能成为高危或现有治疗不达标患者的新型小分子方案。 （来源：GEN）