研究发现肝细胞脱靶向可使mRNA疫苗免疫应答提升三倍，为癌症疫苗设计开辟新路径
B910化工消息：4月29日，西奈山Icahn基因组学研究所发表的研究颠覆了科学界对mRNA疫苗作用机制的基本认知。研究团队利用microRNA技术选择性关闭特定细胞类型中的mRNA表达，发现关闭肝细胞中的mRNA表达可使免疫应答提升三倍。
通讯作者、Icahn基因组学研究所所长Brian D. Brown教授表示，多年来该领域一直假设将mRNA递送至树突细胞（激活T细胞的免疫细胞）是必不可少的，但研究表明事实并非如此。这些细胞仍然重要，但mRNA递送至它们并非必需。
研究团队使用Brown实验室开发的microRNA技术，通过在mRNA中插入短microRNA靶序列，选择性沉默树突细胞、肝细胞或肌肉细胞中的mRNA表达，同时不影响其他组织。
结果令人意外：沉默树突细胞中的mRNA表达并未削弱T细胞启动，包括SARS-CoV-2抗原在内的免疫应答不受影响，表明其他细胞类型通过交叉呈递足以启动免疫。相反，关闭肌肉纤维中的表达会削弱免疫应答，而关闭肝细胞中的表达则使免疫应答增强三倍。
共同第一作者、MD/PhD学生Sophia Siu指出，肝细胞大量摄取mRNA（尤其是静脉注射时），研究发现肝细胞主动抑制mRNA疫苗的免疫应答。对疫苗而言不希望在肝细胞中表达，但对于mRNA治疗药物，肝细胞表达可能有益于防止对mRNA编码蛋白产生免疫。
在携带肿瘤相关抗原（TAA）表达淋巴瘤细胞的小鼠中，肝细胞脱靶向的TAA mRNA疫苗增强了免疫应答并显著降低肿瘤负荷。该策略还在mRNA用于增强预存T细胞时减少了肝细胞死亡，这对基因编辑和CAR T相关应用具有重要意义。
西奈山Tisch癌症中心淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua D. Brody表示，通过控制mRNA编码抗原的表达位置，可以简单地提高mRNA癌症疫苗的有效性，这是改进免疫疗法的新杠杆。
该发现不仅影响肿瘤学，还可能影响传染病mRNA疫苗、自身免疫和遗传疾病治疗的设计。通过调控特定细胞类型的表达，研究人员可根据需要放大或抑制免疫应答。Brown指出，这项工作为mRNA疫苗和治疗药物提供了新的设计规则，随着技术演进，理解和控制mRNA表达位置将是关键。 （来源：GEN - Genetic Engineering & Biotechnology News）
通讯作者、Icahn基因组学研究所所长Brian D. Brown教授表示，多年来该领域一直假设将mRNA递送至树突细胞（激活T细胞的免疫细胞）是必不可少的，但研究表明事实并非如此。这些细胞仍然重要，但mRNA递送至它们并非必需。
研究团队使用Brown实验室开发的microRNA技术，通过在mRNA中插入短microRNA靶序列，选择性沉默树突细胞、肝细胞或肌肉细胞中的mRNA表达，同时不影响其他组织。
结果令人意外：沉默树突细胞中的mRNA表达并未削弱T细胞启动，包括SARS-CoV-2抗原在内的免疫应答不受影响，表明其他细胞类型通过交叉呈递足以启动免疫。相反，关闭肌肉纤维中的表达会削弱免疫应答，而关闭肝细胞中的表达则使免疫应答增强三倍。
共同第一作者、MD/PhD学生Sophia Siu指出，肝细胞大量摄取mRNA（尤其是静脉注射时），研究发现肝细胞主动抑制mRNA疫苗的免疫应答。对疫苗而言不希望在肝细胞中表达，但对于mRNA治疗药物，肝细胞表达可能有益于防止对mRNA编码蛋白产生免疫。
在携带肿瘤相关抗原（TAA）表达淋巴瘤细胞的小鼠中，肝细胞脱靶向的TAA mRNA疫苗增强了免疫应答并显著降低肿瘤负荷。该策略还在mRNA用于增强预存T细胞时减少了肝细胞死亡，这对基因编辑和CAR T相关应用具有重要意义。
西奈山Tisch癌症中心淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua D. Brody表示，通过控制mRNA编码抗原的表达位置，可以简单地提高mRNA癌症疫苗的有效性，这是改进免疫疗法的新杠杆。
该发现不仅影响肿瘤学，还可能影响传染病mRNA疫苗、自身免疫和遗传疾病治疗的设计。通过调控特定细胞类型的表达，研究人员可根据需要放大或抑制免疫应答。Brown指出，这项工作为mRNA疫苗和治疗药物提供了新的设计规则，随着技术演进，理解和控制mRNA表达位置将是关键。 （来源：GEN - Genetic Engineering & Biotechnology News）
